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研发平台

CRAM:混合抗体平台

多种抗体药物联用已经逐渐成为抗体治疗领域的发展趋势。由于大部分疾病相关的信号通路往往涉及多对功能相关或者相互重叠的受体-配体,将针对这些分子的不同抗体联合使用,往往能引起协同效应,产生远大于“1+1”的效果。 对于感染类疾病,研究表明,如果能同时抑制多个抗原位点,就能有效组织病原的逃逸。

多抗的使用在提升疗效的同时,也提高了研发成本以及生产成本,并由此大大增加了病人的医疗费用负担。一种能够通过单一可控的工艺流程,生产出多抗药物的平台将有效解决这一问题,另多抗这一治疗手段更具有普及性。康宁杰瑞独有的混合抗体平台,CRAM(Charge Repulsion induced Antibody Mixture),正是这样一种平台。与CRIB平台类似,CRAM平台同样在完整的抗体框架结构上调整不同Fc链之间的电荷网络分布,但是效果却恰恰相反。最终产物中同二聚体产生的几率大大增加,而异二聚体的形成受到阻碍。该平台使得多种不同的抗体分子能通过一个单一的细胞克隆生产获得,使得整个后续的CMC开发过程在复杂度与可控性上,和生产单一抗体并没有明显差异。


目前基于CRAM平台构建的混合抗体,其同二聚体的得率大于95%。同时,由于保持了完整的抗体分子框架结构,多抗在热稳定性以及Fc生物学活性(ADCC和CDC活性)方面与野生型抗体无显著差异;而早期药代实验也证实CRAM分子的体内半衰期与野生型母本抗体相当。同时,配合康宁自主拥有的细胞株构建平台,我们能在早期筛选出两种抗体组分具有不同比例的细胞株(从1:10到10:1),从而满足各种不同治疗体系的需求。

利用该平台,我们展开了多个项目的研发,包括眼科治疗类多抗KN027